Estudio de estabilidad fisico- química y microbiológica de dos nuevas formulaciones de clorhidrato de clonidina para uso pediátrico

Vicente Merino Bohórquez y Álvaro Pascual Hernández.  
Servicio de Farmacia del H.U. Virgen de Macarena

Trabajo ganador del accésit del V Premio a la Innovación
en Formulación Magistral de Acofarma

 

Introducción

El paciente pediátrico presenta unas peculiaridades fisiológicas cambiantes en función de la edad y madurez metabólica. La falta de especialidades comerciales aptas para la administración en pacientes pediátricos obliga con gran frecuencia a la preparación de formulaciones magistrales que en muchas ocasiones es el último recurso que tienen estos pacientes de recibir un tratamiento farmacológico. Las fórmulas orales líquidas son las más apropiadas para los pacientes pediátricos. El uso de clonidina en la población pediátrica es amplio, se utiliza en síndrome de abstinencia a opiáceos, crisis hipertensivas, trastornos de déficit de atención e hiperactividad, como analgésico en dolor neuropático y oncológico, etc. Algunos autores han estudiado fórmulas de clonidina en suspensión elaboradas con presentaciones comerciales, pero en la literatura actual no hay datos de la estabilidad fisicoquímica de fórmulas de clonidina en solución partiendo de materia prima y tampoco hay datos de estabilidad microbiológica.

 

 

Por tanto, el objetivo de este trabajo fue desarrollar un estudio de estabilidad fisicoquímica y microbiológica de una solución de clonidina 20 µg/mL con y sin conservante en distintas condiciones de almacenamiento para determinar el periodo de validez, aplicando la metodología de la Farmacopea de los Estados Unidos (United States Pharmacopeia, USP).

 

 

 

Material y métodos

Para la elaboración de las formulaciones se utilizaron materias primas adquiridas en Acofarma (Barcelona). Se elaboraron en lotes de tres unidades por cada condición de almacenamiento (normas ICH): refrigeración (5±3°C), temperatura ambiente (25±2°C), 40°C (±2°C).

Se incluyó la solución estándar de clonidina 1 mg/mL en el estudio en condiciones de refrigeración (5±3°C) (Tabla 1). Los reactivos químicos para análisis utilizados fueron de calidad analítica (Sigma-Aldrich, Alemania).

Estabilidad fisicoquímica: se utilizó la HPLC como método de referencia según la USP-34, definiéndose el límite de estabilidad en el 90% de la concentración remanente en principio activo. Se determinaron el pH, la osmolalidad y se hizo un control visual de las fórmulas.
Estabilidad microbiológica: según la USP-34, se realizaron pruebas de aptitud de crecimiento y posteriormente, se realizaron pruebas de recuento en placa en las tres condiciones de conservación, sobre envases cerrados (90 días) y envases abiertos (en uso, 42 días).

 

 

Resultados

La concentración se mantuvo entre el 90%-110% de contenido en clonidina a lo largo de los 90 días de estudio en todos los envases que no contenían conservante, independientemente de las condiciones de almacenamiento, y también en aquellas formulaciones con conservante almacenadas en condiciones de refrigeración (5°C). Sin embargo, esto no su cedió en los envases con conservante y que se mantuvieron a temperatura ambiente y a 40ºC, produciéndose una degradación del principio activo por debajo del 90% de contenido en clonidina a los 10 días y a los 40 días respectivamente (Figura 1). Es probable que la desestabilización esté provocada por la interacción del grupo carboxilo del sorbato con el grupo amino de la clonidina, siendo esta reacción termodependiente. Por otro lado, la solución estándar 1 mg/mL se mantuvo estable durante los 90 días de estudio. La variación del pH no fue superior a 0.5 unidades en las formulaciones con conservantes en ninguna de las condiciones de almacenamiento, pero sin embargo llegaron a aumentar hasta una unidad en las formulaciones sin conservantes (Tabla 2), aunque sin consecuencias sobre la concentración de principio activo. La osmolalidad se mantuvo constante entre los días 0 y 90 ya que la variación estuvo por debajo del 5% en todos los casos, salvo en la formulación con conservante que se almacenó a 40ºC, con diferencias de casi el 10% con respecto al día 0 (tabla 3). No se observaron cambios de color, olor, formación de gas o de partículas en suspensión en los 90 días que duró el estudio en ninguna de las formulaciones. Desde el punto de vista microbiológico, en la validación del método se observó que ambas formulaciones de clonidina (con y sin conservante) permitieron el crecimiento de todos los microorganismos de interés en las pruebas de aptitud de crecimiento, de este modo se confirmó la ausencia de resultados falsos negativos en las pruebas de recuento y de microorganismos específicos. En cuanto a las pruebas recuento en placa, los resultados sobre las formulaciones cerradas y abiertas se muestran en la tabla 4.

 

 

 

Conclusiones

Se han desarrollado dos soluciones orales de clonidina 20 µg/mL (con y sin conservante) a partir de materias primas, demostrándose la estabilidad fisicoquímica y microbiológica durante 90 días en envase cerrado con refrigeración. Una vez abiertas, la estabilidad microbiológica se demostró al menos durante 42 días en refrigeración.


 

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