Análisis de supervivencia Cox

Si ahora se tratara otro grupo de pacientes con otro tratamiento y con las mismas condiciones ideales que en el caso anterior, determinaríamos su curva de supervivencia, su tiempo mediano de supervivencia y, viendo estos datos en cada grupo, se podría indicar a qué grupo de tratamiento le ocurre antes el evento, por ejemplo que se curen o que se mueran.
Si las condiciones no son tan ideales, por ejemplo, cada paciente inicia y concluye el estudio en un tiempo diferente y además, algunos abandonan el estudio, otros mueren, etc., la cosa se complica. No obstante, la aplicación del método de Kaplan-Meier con un ordenador podría solucionar el problema de cada curva de supervivencia y un método estadístico más complejo, como el test logrank nos determinaría a quién le ocurre antes el evento.
No obstante, es habitual que, además de las complicaciones expuestas, en situaciones reales nos hallemos ante situaciones en las que un tratamiento ‘acelera’ inicialmente la aparición o el retraso de un evento para posteriormente hacer lo contrario. Ello se traduce en que las curvas de supervivencia de los dos grupos se cruzan. En este caso, el test logrank no vale. Necesitamos otro que sea capaz de explorar el efecto de una variable, o varias, sobre la supervivencia para determinar a quién le ocurre antes el evento.
Si además de estar afectado el tiempo hasta la aparición del evento por la administración de un tratamiento u otro, lo está porque dicho tiempo está influenciado por otra variable, la solución se va haciendo más difícil. Imaginemos que analizamos la mortalidad en cáncer en pacientes a los que se administran dos tratamientos diferentes. En esta situación, el hecho que los pacientes tengan mayor o menos edad, o estén en un estadío más o menos avanzado, ha de tener obviamente una influencia en la mortalidad, además de la ejercida por uno u otro tratamiento. ¿Cómo sabremos entonces a quién le ocurre antes el evento, en este caso de muerte?
La solución la ofrece el modelo de Cox, el cual ofrece información de cómo se afecta el riesgo (hazard rate) en función de otras variables, por ejemplo edad, estadío, etc., además de la variable principal, tipo de tratamiento aplicado. Así se podrá finalmente, y gracias a la utilización de programas informáticos estadísticos (SPSS, SAS, etc.) estimar una hazard ratio (HR) para cada una de estas variables. Ya conocemos que si es mayor de 1, el riesgo de evento es mayor en el grupo de intervención que en el control y si es menor de 1, el riesgo será menor. Como siempre, el intervalo de confianza no estará a ambos lados del 1 para que haya significación estadística. •

Suplementos de calcio y riesgo de infarto de miocardio

Un problema grave asociado con la osteoporosis es que se aumenta el riesgo de fractura, motivo por lo cual se recomienda la administración de calcio para evitar dicha consecuencia. No obstante, dicho calcio puede, por ejemplo, calcificar los vasos, incrementando el riesgo de muerte en insuficiencia renal. Además, un estudio reciente sugirió que podría aumentar el riesgo de infarto de miocardio en mujeres. Por ello, unos investigadores de Nueva Zelanda han realizado un metaanálisis para analizar la acción de suplementos de calcio (>500 mg/día) sin administración de vitamina D, sobre la aparición de eventos cardiovasculares en mujeres de más de 40 años. El resultado principal fue el tiempo hasta la aparición de dichos eventos (infarto, ACVA y/o muerte súbita), para lo cual utilizaron un modelo de Cox que estimó las hazard ratio (HR) para cada evento.
Se incluyeron quince ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. 5 estudios presentaron datos a nivel de paciente (agrupando a 8.151 pacientes durante 3,6 años), observándose 143 infartos en el grupo de calcio frente a 111 en el de placebo (HR: 1,31; IC95: 1,02-1,67), es decir, un incremento del riesgo del 31 %, con un IC95 que sobrepasa el 1, por lo que es estadísticamente significativo dicho incremento. La HR del ACVA fue de 1,20 y su IC95: 0,96-1,50 por lo que no presentó significación estadística el aumento estimado. La estimación de las HR para distintas dosis de calcio mostró que a medida que aumentaba la dosis diaria, aumentaba el riesgo de infarto.
Los autores concluyen que los suplementos de calcio sin vitamina D simultánea se asociaron con un aumento del 31 por ciento en el riesgo de infarto de miocardio. Dado que el suplemento de calcio incrementa ligeramente la densidad mineral ósea y presenta un efecto marginal frente a la fractura (de mil tratados con calcio durante 5 años se evitarían 26 fracturas) pero incrementa el número de infartos (se observarían 14 casos adicionales), se indica que debería reevaluarse el papel de los suplementos de calcio en la prevención y tratamiento de osteoporosis.
De los resultados del estudio, los autores concluyen que la utilización de aciclovir en pacientes con VIH que presentan una infección simultánea de herpes virus tipo 2, se asocia con una reducción modesta del 16 por ciento (HR: 0,84) de progresión de la infección por VIH, al presentarse alguno de los eventos que conforman el resultado compuesto. •

Bolland M, Avenell A, Baron J, Grey A, MacLennan G, Gamble G et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3691.

Melatonina en el tratamiento del insomnio

La N-acetil 5-metoxitriptamina o melatonina es una hormona producida por la glándula pineal que ajusta el ritmo circadiano de las personas, promoviendo el sueño nocturno. Su secreción endógena disminuye con la edad, por lo que se ha estudiado su administración, como forma de liberación retardada, para el tratamiento del insomnio primario en personas mayores de 55 años.
Para analizar este aspecto, unos investigadores de UK e Israel llevaron a cabo un ensayo clínico, doble ciego, controlado y aleatoriz ado en donde se administró a 791 personas, bien 2 mg de melatonina o bien placebo. El resultado principal fue el tiempo de latencia hasta la inducción del sueño. Adicionalmente se administraron algunos instrumentos para medir la calidad del sueño (Pitsburg Sleep Quality Index), la calidad de vida (Quality of Life –WHO 5) o evolución del individuo (Clinical Global Impression of Improvement).
Los resultados mostraron que el tiempo hasta el sueño, en individuos con bajas concentraciones de melatonina endógena y con independencia de la edad, no difería del de placebo. Sin embargo, en las personas mayores de 65 años, dicho tiempo medio fue reducido significativamente respecto de los de placebo: en 19,1 minutos en el grupo de tratamiento y sólo 1,7 minutos en el de placebo (diferencia a favor del tratamiento farmacológico de 15,6 min., IC95: 6,0; 25,3).
Los investigadores concluyen que los resultados muestran una eficacia y seguridad a corto y largo plazo de la melatonina de liberación retardada en el manejo del insomnio en personas mayores; asimismo, la baja producción de melatonina, independientemente de la edad de la persona, no es un adecuado predictor de respuesta la fármaco. •

Wade A, Ford I, Crawford G, McConnachie A, Nir T, Laudon M et al. Nightly treatmente of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 monts: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety. BMC Medicine. 2010;8:51.

Ángel Sanz Granda
Pharm. D. Consultor científico.

angel.s.granda@terra.es

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