¿Cómo logran eliminar los medicamentos los niños? Diferencias en el metabolismo

Como se ha comentado en algunos temas precedentes, las diferencias farmacológicas entre los niños y los adultos son muy grandes, debido tanto a las peculiaridades farmacocinéticas como farmacodinámicas. Hoy nos centraremos en las primeras, y en concreto en el modo fisiológico de eliminación de medicamentos, esto es, el metabolismo y la excreción.

 

Por su complejidad, nos vamos a detener únicamente en la singularidad del metabolismo, puesto que éste va a ser determinante para predecir qué efectos secundarios tendrá un medicamento en el niño, así como también determinar la posología. Sorprendentemente se entenderá que medicamentos muy tóxicos en adultos (como el Paracetamol) pueden no ser tan peligrosos en niños (pues disponen de vías alternativas metabolizadoras, como la conjugación con sulfato), y a la inversa, medicamentos en apariencia inofensivos por su amplia experiencia en adultos, pueden resultar tremendamente tóxicos en niños (por su conversión en metabolitos extraños y que aparecen únicamente en las primeras edades de la vida). Se recuerda al amable lector que en efecto, hablar de metabolismo es un tema tedioso para quien lo lee, pero creemos que unas mínimas pinceladas son necesarias para comprender las importantes consecuencias del mismo.

Cuando en Farmacología se habla de metabolismo, viene a la mente la idea de que el organismo intenta desprenderse de una sustancia extraña al mismo, el fármaco, de la manera más rápida y eficaz posible. Así, lo más fácil es imaginar que por diversos mecanismos intentará romper la molécula del fármaco consiguiendo fragmentarla en muchos trozos, de modo que cuantos más sean y más pequeños sería mejor. Pero no es así. Si el organismo se entretuviera en tan compleja acción, lo único que conseguiría sería un gasto impresionante de energía y además no podría romper todas las miles de moléculas que corresponden a una sola dosis de fármaco, quedando prácticamente imposibilitado para metabolizar moléculas endógenas.

 

 

Se trata simplemente de inactivar a las moléculas para que sean fácilmente excretables, y poco importa la forma de realizarlo. La ingeniosa forma de conseguir que las moléculas sean más polares y por tanto hidrosolubles es en la mayoría de casos “colgarle” diversos grupos funcionales químicos, tales como metilos, acetilos o hidroxilos. De esta forma, ya no es activa, es polar y por tanto fácilmente excretable. Estas acciones están descritas como acetilación, metilación, glucuronoconjugación, reducción, oxidación. Además, también en ocasiones es posible “cortar” la molécula por diversos trozos, en forma de N-desalquilación, hidrólisis y otras acciones. De aquí que al metabolismo de fármacos también se le denomine Biotransformación, pues el resultado es la obtención de una molécula distinta a la original (y no necesariamente dividida en trozos muy pequeños), en la mayoría de casos de mucho mayor tamaño pero también mucho más polar e hidrosoluble.

¿Dónde se realizan estas acciones? El principal órgano metabolizador por excelencia es el hígado, y en el mismo acontecen la mayoría de transformaciones. Existen sin embargo más sitios: el plasma, importante para las reacciones de hidrólisis, el riñón, el pulmón, el intestino y la piel principalmente.

¿Cómo se realizan estas trasformaciones? Los diversos mecanismos comentados anteriormente (metilar, acetilar, N-desalquilar, etc.) lo realizan unas moléculas especialistas: las enzimas. Ellas serán las encargadas de incluir en la molécula los diversos grupos funcionales u otras moléculas. En este último caso se dice que ha tenido lugar una conjugación, que no es más que unirle al fármaco una molécula que exista en grandes cantidades y esté siempre disponible en el organismo, de modo que al recibirla, deja de ser activo y además muy fácil de excretar. ¿Qué es lo que prefiere el organismo? Ante las dos posibilidades, esto es, reacciones de inactivación o conjugación, suele elegir la última: es lo que hará en la mayoría de casos. Sin embargo, si puede realizar las dos, siempre la conjugación será posterior a las otras.

Por eso se dice que las reacciones de conjugación o sintéticas don de Fase II y que las de Biotrasformación o no sintéticas,de Fase I.

 

Fase I: Biotrasformación

Se trata de un grupo de reacciones no sintéticas, entre las que destacan: oxidación, reducción, desalquilación (perder cadenas carbonadas) e hidrólisis. Se verifican principalmente en los microsomas hepáticos, y en concreto por los isoenzimas del citocromo P450, el cual ya está presente en el feto de seis semanas, pero no termina de madurar hasta los seis meses en el lactante. Estos microsomas hepáticos tienen una actividad en el recién nacido del 50% respecto al adulto, reduciéndose hasta 1/5 ó 1/3 la velocidad de eliminación respecto al adulto a las 2 ó 3 semanas, para posteriormente sufrir un aumento drástico que finalmente declinará y alcanzará los valores del adulto a los 2-3 años de vida. Este sistema enzimático se emplea para metabolizar fármacos, pero también para sustancias endógenas (prostaglandinas, aminas, hormonas) y sustancias químicas carcinógenas. Es importante conocer esta inmadurez hepática, pues la mayoría de fármacos o sustancias endógenas no se metabolizarán como era de esperar en un principio, con el peligro de su acumulación y toxicidad. Existen sin embargo fármacos que pueden inducir la actividad de los enzimas, como el Fenobarbital, que se puede emplear con este fin terapéutico.También lo realizan unos contaminantes ambientales, como los bifenilos policlorados.

 

 

 

 

Antes que nada, es preciso que el fármaco penetre en el hepatocito, cosa que hace a través de la Ligandina o Proteína Y (proteína básica responsable de la captación de los sustratos por las células metabolizadoras), la cual se une también a la Bilirrubina, pero no alcanza concentraciones semejantes a las de los adultos hasta los 5-10 días de vida, con el conocido peligro de toxicidad por fármacos y bilirrubina.
Atendiendo a las principales reacciones metabólicas, las oxidaciones y reducciones pueden ser microsómicas o no, mientras que la hidrólisis se verifica principalmente por las esterasas plasmáticas.

  • Hidrólisis: Es la reacción favorita del metabolismo de los fármacos en la Fase I. Dichas reacciones acontecen principalmente en el plasma y los medicamentos que se metabolizan son los que se encuentran en la forma química de ésteres o amidas. Son generalmente inactivos, de modo que al hidrolizarse se convierten en activos. Las enzimas encargadas de tal función son las esterasas plasmáticas, las cuales ya están presentes en el feto, de modo que pueden metabolizar a fármacos o tóxicos como la Procaína o el Acido acetilsalicílico, pero como es sabido no terminarán de madurar hasta el año de vida.
  • Oxidación: En el momento del nacimiento, el hígado fetal tiene una concentración de enzimas oxidantes similar a la del adulto, pero con una actividad reducida. Ello conlleva una eliminación más lenta para los fármacos que se oxidan, entre los que merece la pena destacar la Difenilhidantoína y el Diazepam, empleados en las convulsiones del recién nacido. También destacan las reacciones de oxidación de productos endógenos, como las purinas gracias a la xantinooxidasa.
  • Desalquilación: En este proceso se verifica una pérdida por excisión de la cadena carbonada que cuelga de un heteroátomo como Nitrógeno, Oxígeno o Azufre, siendo realizada principalmente por oxidasas de función mixta, pero también por la Monoaminooxidasa (MAO)en el caso de la N-desalquilación.
  • Reducción: El organismo realiza pocas reacciones de este tipo. Sólamente reduce grupos carbonilo, azo o nitro. En suma prefiere el organismo por orden de facilidad: primero las reacciones de hidrólisis, recordando que los ésteres y amidas constituyen la mayoría de los denominados profármacos. En segundo lugar, las reacciones de oxidación y desalquilación. Finalmente, las de reducción.

 

Fase II: Conjugación

Para el organismo no hay mejor manera de desprenderse de algo extraño que dotarle de una etiqueta identificadora al mismo para que los sistemas de excreción lo excreten con facilidad. Para ello recurre a “pegarle” como señal identificadora algunas moléculas al fármaco, de modo que éste no sólo no es activo como fármaco sino que además el fácilmente excretable. El organismo recurre a tres moléculas que posee en grandes cantidades: ácido glucurónico, glicocola o glicina y sulfatos. La incorporación de estas moléculas al fármaco se verifica por unión a sus diversos grupos funcionales. Esta incorporación de moléculas es una función insuficiente en el momento del nacimiento, pero puede madurar farmacológicamente con diversos inductores enzimáticos, como administrando Fenobarbital a la madre.

  • Glucuronoconjugación: Es la reacción más importante. Con ella no solamente se metabolizan fármacos, sino también sustancias endógenas como la bilirrubina. Harto conocida es la inmadurez de este sistema en el neonato. Bien por una anemia hemolítica, bien por un fármaco que desplace a la bilirrubina de su unión con la albúmina surge el consiguiente aumento de bilirrubina libre. En cualquiera de los casos, se produce un aumento tóxico de bilirrubina sin metabolizar que llega al Sistema Nervioso Central, como se vio antes. El déficit de glucuronoconjugación en estas edades hace que el Cloranfenicol se acumule tóxicamente produciendo el Síndrome del bebé Gris.
  • Conjugación con sulfato: Es similar en el recién nacido a la del adulto, de modo que preferirá metabolizar por esta vía el Paracetamol mejor que con ácido glucurónico, al contrario de lo que sucede en el adulto.
  • Formas de metabolización especiales: Destaca la acetilación, que se verifica por la enzima acetiltrasferasa. Es importante en el sentido de que existen diferencias genéticas en la población: así el 50% de los niños son acetiladores “rápidos” y el otro 50% son acetiladores “lentos”. De este modo un fármaco antituberculoso como la Isoniacida, si es metabolizada por un niño acetilador lento, resulta tóxica, mientras que si lo es por uno rápido puede producir hepatotoxicidad. En el recién nacido, el ácido paraaminobenzoico (PABA) se acetila porque la conjugación con glicina está disminuida. Hay también reacciones de metilación: se producen principalmente para metabolizar aminas endógenas, como Noradrenalina e Histamina. Merece un comentario especial el caso de la Teofilina: en el recién nacido se verifica una N-metilación, con el consiguiente acúmulo de cafeína, mientras que a partir de los 7-9 meses y en el adulto se verifica una N-desmetilación y C-oxidación, con la producción en este caso de Monometilxantenos y ácido metilúrico.

A medida que el niño crece, madura todo el sistema enzimático, hasta el punto que existen fármacos que pueden ser metabolizados más rápidamente en niños que en adultos. Esto deberá tenerse en cuenta a la hora de administrar algunos fármacos. Tal es el caso de la Teofilina.

 

 

Consecuencias del metabolismo 

Siendo parte de la eliminación de los fármacos, lo que interesa es obtener un metabolito inactivo para que así pueda excretarse, y de hecho es lo que acontece en la mayoría de casos. Sin embargo, en ocasiones un fármaco activo se puede eliminar inalterado: tal es el caso de la Penicilina por el riñón y del Éter por el pulmón. A veces, un fármaco activo, por efecto del metabolismo, puede trasformarse en otro con actividad diferente. Tal es el caso de la Teofilina que en el recién nacido da lugar a la producción de cafeína, y de la Heroína y Codeína que siempre dan lugar a Morfina. También se puede trasformar en otro producto activo, como ocurre con la Iproniacida (un inhibidor de la MAO) que se convierte en Isoniacida. Finalmente, un fármaco inactivo, por el hecho de metabolizarse adquiere actividad. Esto se descubrió con un colorante, el Prontosil rojo, que in vitro carecía de actividad, pero en el organismo se trasformaba en la Sulfanilamida,una sulfamida. Algo parecido ocurre con la Prednisona cuando se trasforma en Prednisolona.

 

En conclusión

En un niño pequeño nos encontramos con una doble situación. Por un lado ciertas reacciones metabólicas están muy disminuidas, tales como la desmetilación, la hidroxilación, la acetilación y sobre todo la glucuronoconjugación. Este último hecho, desconocido hasta los años sesenta del siglo anterior, fue lo que provocó el citado y lamentable “síndrome del bebe gris” por la administración de Cloramfenicol en recién nacidos (al carecer de esta posibilidad de eliminación, el fármaco y sus metabolitos tóxicos se acumulaban produciendo un fallo cardiaco fulminante con una coloración gris azulada de la piel del bebé).

Es por ello que en general los medicamentos que se eliminen por estas vías metabólicas tendrán disminuida su velocidad de eliminación y aumentada su vida media. En compensación a este déficit fisiológico, otras reacciones metabólicas sin embargo están maduras, tales como la mutilación, conjugación con glicocola y la conjugación con sulfato, por lo que sabiamente, el metabolismo se desviará preferentemente hacia estas vías alternativas. Precisamente la conjugación con sulfato hace que un niño pequeño esté mucho más protegido que un adolescente a una posible intoxicación por Paracetamol, pues mientras el adolescente no podrá neutralizar el metabolito tóxico (por agotamiento de las reservas de glutatión), el niño pequeño tiene este pequeño as en la manga, es decir, su inactivación con sulfato (aparte de que también tiene más reservas de glutatión). En suma, el hígado de un niño pequeño, paradójicamente y para ciertos tóxicos, está mejor protegido que el de un adulto. Hay que recordar por otra parte, que las distintas enzimas implicadas maduras a distinta velocidad, y que las inicialmente ausentes vías detoxificadoras irán expresándose con el desarrollo, desviándose pues el metabolismo (como un mecanismo compensador) a vías distintas y aberrantes.

Estas últimas pueden generar metabolitos inocuos (como neutralizar fármacos), pero también activos, y lo que es peor, incluso tóxicos. De ahí que las reacciones adversas a medicamentos en niños puedan ser muy distintas a las observadas en adultos, pues a ciertas edades de la vida están operativos determinados mecanismos bioquímicos (ausentes en el adulto) que pueden tener consecuencias impredecibles. Es necesario pues recordar la importancia de los estudios preclínicos (sobre todo en animales jóvenes y microsomas hepáticos jóvenes) antes de diseñar un ensayo clínico pediátrico, pues no siempre la respuesta en adultos resulta extrapolable en esta delicada población. •

 


Dra. Mª Asunción Peiré García
Farmacóloga pediátrica. Médico.
Farmacéutica

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