¿Cómo se protege legalmente la Investigación farmacológica en los niños?

En una anterior exposición, hemos comentado la necesidad ética y científica de realizar Ensayos Clínicos (EC) en niños. Justificada su razón de ser, la crucial cuestión que se plantea después es ¿cómo se protege a esta población tan vulnerable?

No basta únicamente con el buen hacer del investigador y ni siquiera su buena fe, es la Ley con mayúsculas y todo su peso la que va a regir toda investigación pediátrica. Y es que en efecto, la Historia ha revelado la necesidad de establecer unas pautas éticas que además fueran jurídicamente vinculantes. Como se sabe, el triste historial de abusos realizados sobre la población pediátrica ha forjado una especial protección legal a lo largo de la segunda mitad del siglo XX.

 

Por otra parte no hay que olvidar que los primeros EC en humanos de la historia se realizaron precisamente en los niños: los experimentos de la eficacia de las vacunas de Jenner (viruela) y Pasteur (rabia) se saldaron con un claro beneficio en esta población. No obstante han sido más frecuentes los casos de abusos sobre esta población vulnerable: el Dr Krugman en 1958, trabajando en la escuela estatal para niños deficientes mentales de Willowbrook, inoculó deliberadamente el virus de la hepatitis a los niños ingresados para estudiar el desarrollo de una posible vacuna. Dicho estudio se publicó y, a raíz del mismo, con gran conmoción por parte de la comunidad científica internacional, se intentó excluir sistemáticamente a los niños de toda investigación, por loable que fuera la finalidad perseguida. Más tarde, se describieron algunos trágicos accidentes terapéuticos en la población infantil, tales como las muertes debidas a un elixir de sulfonamida que contenía dietilenglicol. Fue precisamente a partir de este lamentable caso cuando se aprueba en 1938 la “Drug and Cosmetic Act” que exigía la correcta identificación de todos los componentes farmacéuticos. Sin embargo, sería la tragedia de la Talidomida en la década de los años sesenta la que marcaría un antes y un después. En efecto, en 1962 la Enmienda “Kevanver-Harris” determinó la exigencia de estudios de seguridad antes de obtener la autorización de comercialización de cualquier medicamento. En conclusión, para la clase médica, los niños constituyen una población vulnerable y la sociedad tiene la obligación de protegerles frente a posibles abusos en cualquier tipo de investigación.

 

 

 

¿Cuál es el instrumento más idóneo para llevar a cabo esta especial protección? Como ya hemos comentado, la Ley. Ahora bien, por “ley” debe entenderse en sentido amplio toda norma jurídica que emana del ordenamiento jurídico, abarcando desde la Constitución española, hasta los Tratados internacionales, las Leyes (entre ellas ordinarias, orgánicas, leyes marco, leyes de base) y también los Reglamentos (que desarrollan a su vez las leyes, adquiriendo diversos nombres, como Reglamentos o Reales Decretos). También es conocido que la Ley siempre viene después de lo que pauta la realidad social, de ahí la necesidad de que en los ordenamientos jurídicos se cambien, promulguen y deroguen constantemente las normas jurídicas con objeto de adecuarlas a las necesidades sociales imperantes en un momento histórico dado.

Los marcos éticos y jurídicos han sufrido una gran evolución desde el Código de Nuremberg de 1947 en donde se excluía los niños de toda investigación médica. Este documento elaborado a partir de las actas del Tribunal Internacional de Nuremberg que enjuició los crímenes del nazismo, abrió un camino de no retorno en la evaluación ética con seres humanos. Entre los principios detallados resaltan la necesidad de obtener siempre el consentimiento informado de los sujetos que se someten a investigación (y la libertad de interrumpir la misma en cualquier momento), el que en todo experimento deben evitarse riesgos y sufrimiento de cualquier tipo, así como que dichos experimentos deben realizarse por personas experimentadas.

 

 

 

Estos principios explícitos del Código de Nuremberg fueron ampliados por la clase médica mundial en un intento de demostrar su capacidad de autorregulación ética en la Declaración de Helsinki de 1964 (la versión más reciente es del año 2008). En la misma se evidencia que los intereses de la ciencia y de la sociedad nunca deben prevalecer sobre los intereses del sujeto.

Los principios éticos que presiden toda investigación biomédica (justicia, beneficencia, autonomía) fueron expuestos por primera vez en 1974 en lo que se conoce como Informe Belmont en una comisión parlamentaria del congreso de los EEUU. Conforme pasan los años, se plantean nuevos retos éticos, y así en las conferencias de armonización tripartitas entre Japón, EEUU y Europa se redactó el documento “Buenas Prácticas Clínicas” de 1989 en donde se establecen unos marcos administrativos estandarizados para la aprobación de comercialización de nuevas especialidades farmacéuticas que se han devenido más exigentes en términos de metodología e inocuidad. Por último cabe señalar el importante papel de la “Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos” de 2002.

 

La protección no se basa tanto en la edad por sí
misma sino en la inmadurez del sujeto, y por
ello si se evidencia una madurez personal a partir
de cierta edad y antes de la mayoría legal, se le tiene
al menor por mayor de edad a los efectos
correspondientes (entre 12-16 años)

 

Todas estas declaraciones de principios se han positivizado en normas jurídicas vinculantes. Así, entre otras, destacan el Convenio de Oviedo de 1997 y la Directiva comunitaria 20/2001 de Buena Práctica Clínica. En ésta, por una parte establece que las poblaciones vulnerables necesitan una justificación adicional para participar en los protocolos de investigación, pero por otra parte, y en una aparente contradicción, dispone que deben realizarse EC en niños para mejorar el tratamiento disponible para ellos. Esta directiva ha sido traspuesta en nuestro ordenamiento jurídico en el Real Decreto 223/2004 sobre EC con medicamentos, en donde se vuelve a recalcar que el bienestar del sujeto prevalece sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. Estas normas se complementan con la conocida como Ley del medicamento (Ley 29/2006) y la Ley de Investigación Biomédica (Ley 14/2007).

Como recuerda el Profesor Siso, nuestro ordenamiento jurídico es fuertemente garantizador de las poblaciones vulnerables (y entre ellas los menores de edad): la protección no se basa tanto en la edad por sí misma sino en la inmadurez del sujeto, y por ello si se evidencia una madurez personal a partir de cierta edad y antes de la mayoría legal, se le tiene al menor por mayor de edad a los efectos correspondientes (entre 12-16 años). Debemos mencionar pues la Ley Orgánica de 5 de mayo de 1982 y la Ley Orgánica de 15 de enero de 1996 de Protección jurídica del menor.

 

 

Actualmente estamos asistiendo a un aumento exponencial de EC en menores de edad. El “culpable” de este incremento es una norma europea que tiene fuerza de ley en todos los estados miembros de la UE (por cuanto por su propia naturaleza no precisa de ninguna trasposición): se trata del Reglamento (CE) nº 1901/2006. El espíritu de esta norma jurídica es claro: ante la situación de orfandad terapéutica que sufren los menores, resulta imprescindible mejorar la salud de los niños de Europa disponiendo de medicamentos seguros y eficaces de acuerdo con sus necesidades. No se trata de “fabricar” nuevas indicaciones pediátricas como una mera adaptación de los medicamentos comercializados para adultos (como sería el caso de crear fármacos para reducir el colesterol de los niños), sino de disponer de medicamentos esenciales que actualmente faltan en todos los hospitales de nuestro entorno: todavía no tenemos jarabes de Digoxina (y nacen niños con cardiopatías congénitas) o gotas de potentes analgésicos (y los niños con cáncer sufren mucho dolor) por citar algún ejemplo. Muchos medicamentos con potencial uso pediátrico no se emplean porque en su prospecto o ficha técnica aparece el mensaje “este medicamento no ha sido estudiado en niños menores de 12 años” o “faltan estudios de eficacia y seguridad en niños”. ¿Qué hacen los médicos ante esta situación? Evidentemente no se quedan de brazos cruzados mirando impotentes como sus pequeños pacientes tienen dolor, infecciones o complicaciones por seguir estrictamente lo aprobado en la ficha técnica. El sentido ético que envuelve todo acto médico inclina a adoptar decisiones terapéuticas lógicas y coherentes con el conocimiento científico actual, a pesar de que ello conlleve riesgos desconocidos en base a un equilibrio ponderado entre beneficios esperados y riesgos asumidos del acto médico. Es por ello precisamente que el ámbito de aplicación del Reglamento comunitario versa no solamente sobre medicamentos nuevos para los que se solicita una Autorización de comercialización, sino también para nuevas indicaciones de medicamentos ya aprobados y también para los medicamentos cuya patente ya ha expirado (“off-patent”) pero para los que se puede desarrollar una formulación galénica apropiada en Pediatría.

 

¿Qué obligación se impone a las compañías
farmacéuticas? La de presentar un documento
conocido como “Plan de Investigación Pediátrica”
(P.I.P.) en las fases precoces de desarrollo clínico
del medicamento, lo que podría extender
la patente en seis meses

 

¿Qué obligación se impone a las compañías farmacéuticas? La de presentar un documento conocido como “Plan de Investigación Pediátrica” (P.I.P.) en las fases precoces de desarrollo clínico del medicamento, si bien existen una serie de dispensas (como sería el caso de medicamentos destinados exclusivamente a ciertas patologías de adultos) y también aplazamientos (con el objeto de disponer de datos de seguridad y eficacia previos en adultos y adolescentes). El incentivo no es nada desdeñable: se extiende la patente (o en su caso el Certificado Complementario de Protección) en seis meses, lo que frena el acceso al mercado de las copias genéricas de medicamentos, constituyendo de esta forma un importantísimo beneficio económico para la compañía farmacéutica que ha realizado estudios pediátricos.

No obstante y como hemos señalado, no resulta tarea sencilla realizar EC en niños, y ello viene motivado principalmente por los múltiples errores de diseño metodológico (como por ejemplo sugerir que se tomen muestras de sangre en recién nacidos de ¡5 mL! que conlleva a una expoliación sanguínea) derivado del profundo desconocimiento de los requisitos éticos, legales y metodológicos.

Son pues múltiples los problemas de índole ética y práctica que se plantean a la hora de diseñar en EC pediátrico. ¿Cómo se obtiene el Consentimiento Informado en un menor de edad?, ¿resulta lícito emplear placebo como comparador?, ¿qué papel desempeñan los Comités éticos de investigación clínica?, ¿cómo debe procederse a la toma de muestras biológicas?, ¿por qué resulta tan complejo reclutar niños como participantes de la investigación?, por no hablar de cuestiones más delicadas como ¿es posible remunerar a los participantes?

 

 

Respecto a la obtención del Consentimiento Informado, que será objeto de otra exposición más detallada, podemos anticipar que dado que el menor es un sujeto jurídicamente incapaz, éste lo deben otorgar sus representantes legales (padres o en su caso tutores) y además el menor a partir de 12 años también lo firmará. En cualquier caso, el investigador debe respetar la voluntad del niño, y si éste no desea participar o revoca el consentimiento a participar, habrá que atenerse a tal decisión con independencia de la edad del niño y de la decisión de sus padres.

También resulta crucial el papel que desempeñan los Comités Éticos de Investigación Clínica: constituidos por personas independientes de formación pluridisciplinar, valoran los protocolos de EC con el objeto de identificar los riesgos (¿está adaptada a la edad del niño la información que se le va a proporcionar?, ¿cuánta sangre se va a extraer en cada determinación de muestras?, ¿es adecuada la galénica para la edad de los niños participantes?, ¿estarán acompañados de sus padres si tienen que estar hospitalizados?, ¿son capaces de comprender lo que supone su participación en el estudio?), los beneficios de la investigación (¿qué ventaja adicional supone para el niño participar en un EC?, ¿se van a publicar los resultados el estudio en redundancia del conocimiento científico aplicable a otros casos similares?), así como una valoración general del protocolo (¿es pertinente el estudio?, ¿cuál es el balance riesgo-beneficio?, ¿están preparados el personal y las infraestructuras disponibles?, ¿cómo se va a evitar el dolor en el niño?).

Tampoco es una cuestión trivial la toma de muestras biológicas: los niños tienen pavor a los pinchazos, de modo que habrá que limitar la extracción de sangre lo máximo posible (y recurrir a otras alternativas, como estudios en saliva o en orina) y siempre emplear un anestésico local en el lugar del pinchazo (tipo crema EMLA o similar), amén de que el volumen de sangre sea el mínimo posible (micromuestras y métodos de determinación ultrasensibles).

 

En cualquier caso, el investigador debe respetar la
voluntad del niño, y si éste no desea participar
o revoca el consentimiento a participar,
habrá que atenerse a tal decisión
con independencia de la edad del niño
y de la decisión de sus padres

 

¿Resulta lícito emplear placebo como comparador? La respuesta es afirmativa, aunque su empleo resulta más restringido en niños. Dado que el efecto placebo también existe en los niños, éste puede emplearse si está demostrado tal efecto para la enfermedad concreta a tratar (fiebre, dolor leve), se trata de una patología menor y además está prevista una terapia de rescate. Como se sabe, placebo no equivale a ausencia de tratamiento, y en ocasiones, precisamente el grupo de niños que recibe placebo resulta más beneficiado que el grupo que recibe el nuevo tratamiento (puesto que éste puede resultar ser tóxico o ineficaz).

Por último, ¿puede remunerarse la participación de los menores en un EC? En este caso la respuesta es un ¡no! rotundo. Si bien en adultos está prevista una compensación por las molestias causadas, en el caso de los niños no cabe ninguna compensación y de ninguna forma cabe que se induzca su participación en el estudio por motivos económicos. Para el Derecho comunitario resulta inaceptable cualquier incentivo por participar, y únicamente se pueden compensar reembolsos y compensaciones (artículo 4 de la Directiva 2001/10/EC), pero no se admiten ni agradecimientos ni incentivos. Que duda cabe que la mejor remuneración es la curación del niño y en su caso la información científica extraída para mejorar el tratamiento de todos los niños.

En conclusión, si bien los EC pediátricos resultan más costosos en términos económicos, personales y técnicos que los realizados en adultos, sin duda constituyen una necesidad ética. ¿Qué resulta más justo: contraindicar un medicamento potencialmente útil a un niño enfermo por falta de estudios pediátricos o dar la oportunidad de ensayar un fármaco que puede reportarle un beneficio directo? Evidentemente el sentido común inclina la balanza hacia esta segunda opción siempre y cuando los estudios se realicen bajo estrictas condiciones de seguridad y con absoluto respeto de los principios éticos que presiden toda investigación con seres humanos, y en este caso especial, además vulnerables. Primero el menor, y después el interés de la ciencia, constituye una afirmación que debe prevalecer en la mente de todo investigador. •

 

Dra. Mª Asunción Peiré García
Farmacóloga pediátrica

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