Cobimetinib en combinación con Zelboraf recibe la opinión positiva del CHMP de la EMA para melanoma avanzado

La combinación se ha utilizado en pacientes con mutación de la proteína BRAF V600, presente en el 40-50% de todos los casos de melanoma. Los datos confirman que el uso conjunto de ambos fármacos permite bloquear diferentes dianas de la célula tumoral impidiendo durante más tiempo la progresión del tumor.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) ha emitido una opinión positiva para el uso del inhibidor de MEK Cobimetinib (Cotellic™) en combinación con Vemurafenib (Zelboraf®) para pacientes con melanoma avanzado portadores de la mutación BRAF V600, presente en la mitad de los casos de melanoma. Este tumor cutáneo, con unos 3.600 casos diagnósticos anuales en España, causa cada año la muerte de más de 55.000 europeos.(2)

La doctora Sandra Horning, directora médica y responsable del Desarrollo de Productos de Roche, manifestó su satisfacción por esta decisión de la EMA. "Supone un paso muy importante para los pacientes con la mutación BRAF al poner en manos de los profesionales una potente combinación de fármacos que aporta un incremento  significativo de la supervivencia libre de progresión frente al uso en monoterapia de Vemurafenib”.

 

 

La decisión se ha basado en los datos del estudio fase III coBRIM, una investigación internacional, con participación española, que ha mostrado que los pacientes que recibieron Cobimetinib (un inhibidor de MEK) con Vemurafenib (un inhibidor de BRAF) permanecieron más de un año sin que la enfermedad progresara (mediana de supervivencia libre de progresión, SLP, de 12.3 meses, frente a los 7.2 meses con Vemurafenib más placebo; hazard ratio=0.58, 95% 0.46-0.72).2 En el grupo de Cobimetinib con Vemurafenib se alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 70% (16% de respuestas completas), lo que significa un 20% más que en el grupo de la monoterapia. (70 vs. 50%, p <0,0001).²  Los efectos secundarios más frecuentes en el grupo que recibió la combinación fueron diarrea, erupción cutánea, náuseas, fiebre, fotosensibilidad, valores anormales en laboratorio, creatina fosfoquinasa elevada (CPK, una enzima liberada por los músculos) y vómitos.

El estudio fase Ib BRIM7 ya había puesto de relieve la eficacia de la combinación tal que  el 61% de los pacientes que no habían sido tratados antes con un inhibidor de BRAF permanecían vivos a los dos años al ser tratados con la combinación de Cobimetinib y Vemurafenib (mediana de supervivencia global de 28,5 meses) (3).

Está previsto que a finales de este año la Comisión Europea comunique su decisión final respecto a la aprobación de la combinación de Cobimetinib y Vemurafenib. Recientemente, Cobimetinib ha sido aprobado en Suiza para su uso en combinación con Vemurafenib como tratamiento para los pacientes con melanoma avanzado. Igualmente la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés), que podría hacer pública su decisión antes de que acabe 2015.

 

Melanoma

El melanoma es menos frecuente que otros tipos de cáncer de piel, pero más agresivo y mortal. La mutación BRAF está presente en aproximadamente la mitad de los casos de melanoma (4). En general, si se diagnostica a tiempo es una enfermedad curable (5,6), pero en fase avanzada la mayoría de casos presenta muy mal pronóstico (3). Más de 70.000 personas en todo el mundo mueren cada año a causa de melanoma y de otros tumores de la piel (8). Aunque en los últimos años se han producido avances significativos en su tratamiento, sigue siendo una enfermedad grave, ya que su incidencia ha ido aumentando en los últimos 30 años(9).

 

Cobimetinib en combinación con vemurafenib

Cobimetinib está diseñado para bloquear selectivamente la actividad de MEK10, una proteína presente en el interior de las células que forma parte de una vía de señalización que ayuda a regular la división y supervivencia celular (11). La combinación de Cobimetinib con vemurafenib permite bloquear en diferentes regiones la activación anómala de esta vía que causa el crecimiento del tumor.

 

Cobimetinib

Cobimetinib (GDC-0973, XL518) fue descubierto por Exelixis Inc., y se está desarrollando por Roche con su colaboración. Además de su combinación con Vemurafenib para el melanoma, se investiga su potencial utilizado con otras terapias, incluyendo inmunoterapia, frente a carcinomas como el de pulmón no microcítico, el colorrectal y el cáncer de mama triple negativo.

 

Vemurafenib

Zelboraf® ha sido la primera terapia dirigida para pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600, que pueden ser identificados a través del test Cobas 4800®. Está aprobado en más de 80 países y se ha utilizado para tratar a más de 11.000 pacientes en todo el mundo. En España, obtuvo la autorización para su financiación en el Sistema Nacional de Salud en Noviembre de 2013. El desarrollo del fármaco se ha llevado a cabo a través de una alianza de colaboración que desde 2006 mantienen Roche y Plexxikon, miembro del Grupo Daiichi Sankyo.

 

Referencias

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx; Last accessed September 2015.
2. Larkin J et al., Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: cobimetinib plus vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. Abstract presented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29 May – 2 June 2015; abstract #9006.
3. Pavlick et al., Extended follow-up results of phase 1B study (BRIM7) of vemurafenib with cobimetinib in BRAF-mutant melanoma. Abstract presented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29 May – 2 June 2015; abstract #9020.
4. Algazi AP, et al. Treatment of cutaneous melanoma: current approaches and future prospects. Cancer Manag Res. 2010;2:197-211.
5. Finn L, et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. BMC Med. 2012;10:23.
6. Ascierto PA, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85.
7. Leong SP. Future perspectives on malignant melanoma. Surg Clin North Am. 2003;83:453-6.
8. Creagan ET. Malignant melanoma: an emerging and preventable medical catastrophe. Mayo Clin Proc. 1997;72:570-4.
9. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev Dermatol. 2009;4:533-9.
10. Johnston S. XL518, a potent, selective, orally bioavailable MEK1 inhibitor, downregulates the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in vivo, resulting in tumor growth inhibition and regression in preclinical models. Poster presented at: AACR-NCI-EORTC Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco, CA. Abstract C209.
11. Khavari TA, et al. Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia. Cell Cycle. 2007;6:2928-31.
12. Daud A, et al. Phase IB (BRIM7) results combining vemurafenib (VEM) and cobimetinib, a MEK inhibitor, in patients (pts) with advanced BRAFV600-mutated melanoma. Poster presented at 10th International Meeting of the Society for Melanoma Research (SMR); Philadelphia, PA, US; 17-20 November 2013.
13. Safaee Ardekani G, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.
14. Haferkamp S, et al. Vemurafenib induces senescence features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 2013;133:1601-9.•


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